Pioglitazone dina pengobatan diabetes tipe 2

• KEYWORDS: diabetes, hyperglycemia, pulo Langerhans, hépatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Mékanisme utama patogenesis diabetes tipe 2 nyaéta résistansi insulin (IR), anu ngabalukarkeun teu ukur pikeun hyperglycemia, tapi ogé nyababkeun faktor résiko sapertos kamekaran panyakit kardiovaskular sakumaha hiperténsi arteri sareng dyslipidemia. Dina hal ieu, nyiptakeun sareng panggunaan dina pengobatan pasien kalayan narkoba anu langsung mangaruhan IR mangrupikeun arah janji dina pengobatan panyakit serius ieu.

Ti saprak 1996, dina pengobatan pasien kalayan diabetes tipe 2, kelas anyar obat-obatan parantos dianggo, digabungkeun ku mékanisme tindakan maranéhna kana sakumpulan thiazolidinediones (TZD) atanapi sensor sensitif (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone) jaringan kana insulin. Najan seueur publikasi 80-90an abad ka pengker panyebaran preclinical ngeunaan kaamanan sareng efektivitas sanyawa ieu, ngan ukur tilu ubar ti kelompok ieu anu salajengna diwanohkeun kana prakték klinis - troglitazone, rosiglitazone sareng pioglitazone. Hanjakalna, troglitazone salajengna dilarang dianggo kusabab hépatotoxicity diungkabkeun nalika panggunaan anu berkepanjangan.

Ayeuna, dua ubar dianggo ti kelompok TZD: pioglitazone sareng rosiglitazone.

Mékanisme tindakan thiazolidinediones

Pangaruh terapi utama TZD dina diabetes tipe 2 nyaéta pikeun nyuda resistensi insulin ku ningkatkeun sensitipitas jaringan periferal ka insulin.

Rintangan insulin (IR) bijil panjang sateuacan munculna klinis diabetes tipe 2. Ngirangan sensitipitas sél lemak ka épék antilipolitik tina insulin ngabalukarkeun kana nambahan kronis eusi asam lemak bébas (FFA) dina plasma getih. FFA, kahareupna ningkatkeun daya tahan insulin dina tingkat ati sareng jaringan otot, anu ngabalukarkeun ningkatna glukoneogenesis sareng turunna glukosa ku jaringan ieu. Dina kaayaan kitu, sél lemak ngahasilkeun kaleuwihan sitokin (faktor nekrosis tumor a - TNF-a), interleukin (IL-6 sareng resistin), anu ngaleungitkeun resistansi insulin anu aya sareng merangsang atherogenesis. Produksi ku sél lemak tina sitokinén lain - adiponectin, anu ningkatkeun sensitipitas jaringan ka insulin, diréduksi.

Thiazolidinediones nyaéta agonis pangirut tina reséptor nuklir anu diaktipkeun ku proliferator peroxisome - PPARg (reséptor peroksida peroksida), anu kagolong tina faktor transkripsi anu ngatur ekspresi gen anu ngatur karbohidrat sareng metabolisme lipid dina jaringan adipose sareng otot. Sababaraha isoform PPAR dikenal: PPARa, PPARg (subtypes 1, 2) sareng PPARb / PPARd. PPARa, PPARg sareng PPARd, anu ngagaduhan peran anu penting dina pangaturan adipogenesis sareng IR. Gén PPARγ dina sajumlah mamalia, kaasup manusa, ayana dina kromosom ka-3 (lokus 3p25). Reséptor PPARg umumna dikedalkeun dina sél gajih sareng monosit, kirang dina otot rangka, ati sareng ginjal. Peran anu paling penting dina PPARg nyaéta diferensiasi sél jaringan adipose. Ahli agonis PPARg (TZD) nyayogikeun formasi adipocytes leutik anu langkung sénsitip kana insulin, anu aktip nyerep FFA sareng ngatur déposisi lemak utama dina subkutaneus sareng henteu jaringan lemak visceral (3). Salaku tambahan, aktivasina tina PPARg nyababkeun paningkatan éksprési sareng terjemahan tina pengangkut glukosa (GLUT-1 sareng GLUT-4) dina mémbran sél, anu ngamungkinkeun glukosa diangkut ka sél ati sareng otot sahingga ngurangan glikemia. Dina pangaruh agonis PPARg, produksi TNF-hiji turun sareng ekspresi adiponectin naék, anu ogé ningkatkeun sensitipitas jaringan periferal ka insulin (4).

Ku sabab kitu, thiazolidinediones utami ningkatkeun sensitipitas jaringan ka insulin, anu diturunkeun ku panurunan tina glukoneogenesis dina ati, inhibisi lipolysis dina jaringan adipose, panurunan konsentrasi FFA dina getih, sareng pamutahiran panggunaan glukosa dina otot (Gambar 1).

Thiazoldinediones henteu langsung merangsang sékrési insulin. Tapi, panurunan glukosa getih sareng FFA dina getih bari nyandak TZD ngirangan pangaruh glukosa sareng lipotoxic dina b-sél sareng jaringan periferal sareng, dina waktosna, ngabalukarkeun ningkatna sékrési insulin ku b-sél (5). Studi ku Miyazaki Y. (2002) sareng Wallace T.M. (2004), pangaruh langsung langsung tina TZD kana aktivitas fungsina b-sél dina bentuk panurunan apoptosis sareng paningkatan proliferasina dibuktikeun (6, 7). Dina pangajaran ku Diani A.R. (2004) ditingalikeun yén administrasi pioglitazone ka sato laboratorium kalayan diabetes jinis 2 nyumbang kana pelestarian struktur pulo Langerhans (8).

Panurunan résistansi insulin dina pangaruh pioglitazone sacara yakin dibuktikeun dina ulikan klinis ku cara ngaevaluasi modél homeostasis NOMA (9). Kawamori R. (1998) nunjukkeun kamajuan dina peripheral glukosa jaringan periferal ngalawan dosis pioglitazone dua belas minggu dina dosis 30 mg / dinten. dibandingkeun sareng plasebo (1.0 mg / kg × mnt. 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Hiji diajar ku Benett S.M. dkk. (2004), nunjukkeun yén nalika TZD (rosiglitazone) dianggo pikeun 12 minggu di individu anu ditolak toleransi glukosa, indéks sensitipitas insulin naék 24,3%, sedengkeun ngalawan latar plasebo, éta turun ku 18 taun. 3% (11). Dina kajian TRIPOD anu dikontrol ku plasebo, pangaruh troglitazone dina résiko tina diabetes tipe 2 di awéwé Amérika Latin kalayan sajarah diabetes gestational ditaliti (12). Hasil pagawé ngonfirmasi kanyataan yén di lembur résiko résiko ngembangkeun diabetes tipe 2 dina kategori pasien ieu diréduksi ku 55%. Perlu dicatet yén kajadian tina diabetes tipe 2 per taun ngalawan troglitazone 5,4% dibandingkeun sareng 12,1% ngalawan plasebo. Dina ulikan PIPOD terbuka, anu mangrupikeun tutugan kajian TRIPOD, pioglitazone ogé aya hubunganana sareng nyuda résiko ngembangkeun diabetes jinis 2 (frékuénsi kasus anyar didiagnosis diabetes tipe 2 nyaéta 4,6% per taun) (13).

Pangaruh gula-nurun tina pioglitazone

Seueur studi klinis tina pioglitazone parantos kabuktosan efektivitasna dina pengobatan pasien kalayan diabetes tipe 2.

Hasil studi anu dikontrol ku multicenter parantos dituduhkeun yén pioglitazone sacara efektif ngurangan glikemia boh dina monoterapi sareng digabungkeun sareng ubar hipoglisemik lisan sanésna, khususna sareng metformin sareng turunan sulfonylurea sacara umum dianggo dina pengobatan pasien kalayan diabetes tipe 2 (14, 15, 16. 17).

Ti saprak Pebruari 2008, TZD, rosiglitazone sanés, henteu disarankeun pikeun dianggo dina kombinasi sareng insulin alatan résiko kamungkinan gagal kongestif. Dina hal ieu, posisi ayeuna penderita diabetes di Amérika Serikat sareng Éropah, dibayangkeun dina "Pernyataan konsensus Amérika Association Diabetes Amérika sareng Asosiasi Éropa pikeun Studi Diabetes" pikeun taun ayeuna, rada teu kaduga, sabab ngamungkinkeun ngagunakeun insulin sareng pioglitazone. Jelas, pernyataan sapertos dumasar kana data tina kajian klinis serius. Janten, kajian anu dikuasai ku buta dua-buta, randomisasi, plasebo anu dilakukeun ku Matoo V. taun 2005 sareng 289 pasien kalayan diabetes tipe 2 nunjukkeun yén ditambah pioglitazone kana terapi insulin nyababkeun panurunan tina hemoglobin glikétik (HbA1c) sareng puasa glikemia (18) . Nanging, éta ngabingungkeun yén, latar tukang terapi kombinasi di pasien, épisode hypoglycemia nyata langkung sering dititénan. Salaku tambahan, paningkatan beurat awak dina latar tukang insulin monoterapi langkung handap tibatan nalika digabungkeun sareng pioglitazone (0.2 kg vs 4,05 kg). Dina waktos anu sami, kombinasi pioglitazone sareng insulin dipirig ku dinamika positif dina spéktrum lipid getih sareng tingkat spidol tina résiko kardiovaskular (PAI-1, CRP). Durasi pondok tina pangajaran ieu (6 bulan) henteu ngijinkeun analisa hasil kardiovaskular. Dibikeun résiko tangtu ngembangkeun kagagalan jantung kongestif sareng kombinasi rosiglitazone sareng insulin, dina prakna kami henteu risiko ngahijikeun anu terakhir sareng pioglitazone dugi ka inpormasi anu dipercaya ngeunaan kasalametan lengkep tina perlakuan sapertos ieu diala.

Pangaruh pioglitazone dina faktor résiko pikeun panyakit kardiovaskular

Salian pangaruh hypoglycemic, TZD ogé tiasa gaduh pangaruh positip kana sajumlah faktor résiko pikeun kamekaran panyakit kardiovaskular. Anu pentingna nyaéta pangaruh ubar dina spéktrum lipid getih. Dina sajumlah kajian anu dilakukeun dina taun-taun ayeuna, pioglitazone parantos nunjukkeun pangaruh anu mangpaat dina tingkat lipid. Janten, panalungtikan anu dilakukeun ku Goldberg R.B. (2005) sareng Dogrell S.A. (2008) nunjukkeun yén pioglitazone nurunkeun trigliserida (19, 20). Salaku tambahan, pioglitazone nambahan tingkat fraksi anti-atherogenik tina koloprotein density density lipoprotein tinggi (HDL). Data ieu konsisten sareng hasil tina kajian Proaktif (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Kajadian), di mana 5238 penderita diabetes diabetes tipe 2 sareng riwayat komplikasi macrovascular milu 3 taun. Kombinasi pioglitazone sareng diet sareng agén hipoglisemik lisan salami 3 taun pangamatan nyababkeun kanaékan 9% dina tingkat HDL sareng panurunan 13% dina trigliserida dibandingkeun sareng awal. Dina kaseueus sadayana, résiko ngembangkeun infark miokardial non-fatal sareng kacilakaan cerebrovascular akut kalayan ngagunakeun pioglitazone sacara signifikan turun. Kemungkinan umum tina kajadian ieu dina individu anu nampi pioglitazone turun ku 16%.

Hasil tina pangajaran CHICAGO (2006) sareng padamelan anu dilakukeun ku Langenfeld M.R. dkk. (2005) (21), nunjukkeun yén kalayan administrasi pioglitazone, ketebalan témbok vaskular turun sareng, sahingga, pamekaran atherosclerosis turun. Hiji kajian ékspérimén ku Nesto R. (2004) nunjukkeun kamajuan prosés ngubah tina ventricle kénca sareng pulihna sanggeus iskemia sareng réperfusi kalayan ngagunakeun TZD (22). Hanjakalna, pangaruh parobahan morfologis positip ieu pikeun hasil cardiovascular jangka panjang henteu acan ditaliti, anu pasti bakal ngirangan arti klinisna.

Pangaruh efek tina pioglitazone

Dina sadaya studi klinis, pioglitazone, sareng ogé TZD sanés, dipirig ku paningkatan beurat awak ku 0.5-3.7 kg, khususna dina 6 bulan pangobatan kahiji. Salajengna, beurat pasien tetep stabil.

Tangtosna, gain beurat mangrupikeun efek samping anu paling teu pikaresepeun dina pengobatan pasien kalayan diabetes tipe 2, margi seuseueurna pasien anu obese atanapi kaleuwihan beurat. Nanging, penting pikeun ngantebkeun yén asupan pioglitazone diiringi, utamina, ku paningkatan volume lemak subkutan, sedengkeun jumlah lemak visceral dina pasien anu nampi TZD turun. Kalayan kecap sanésna, sanaos ningkatkeun beurat nalika nyandak pioglitazone, résiko ngembang sareng / atanapi kamajuan panyakit kardiovaskular henteu ningkat (23). Perlu dicatet yén darajat paningkatan beurat awak langsung correlates sareng terapi nurunkeun gula, sakumaha. gain beurat langkung tinggi dina pasien nampi kombinasi TZD sareng insulin atanapi sulfonylureas, sareng langkung handap sareng metformin.

Ngalawan latar tukang pengobatan sareng pioglitazone, 3-15% pasien ngalaman ingetan cairan, anu nyababkeun anu teu acan kahartos. Kukituna, aya sudut pandang yén salaku panurunan dina ékskrési natrium sareng paningkatan dina résidu cairan, paningkatan dina volume getih sirkulasi lumangsung. Salaku tambahan, TZD tiasa nyumbang kana vasodilasi arteri sareng ningkat salajengna dina volume cairan extracellular (22). Éta sareng efek samping ieu tina TZD yén kagagalan jantung kongestif aya hubunganana. Janten, dina panilitian PROactive skala ageung, frékuénsi kasus nembé didiagnosis gagal jantung kongestif sareng terapi pioglitazone nyata langkung luhur tibatan plasebo (11% vs 8%, p 7% tilu bulan saatos ngamimitian terapi hipoglisemik mangrupikeun resep sahenteuna pikeun kombinasi hipoglikemik terapi.

Éféktivitas pioglitazone, kitu ogé TZD anu séjén, ditaksir ku tingkat HbA1c. Nyukupan tina dosis sareng efektivitas ubar-nurunkeun gula anu sanés pikeun ngadamel glukoneogenesis atanapi pikeun merangsang sékrési insulin ku sél-sél urang sorangan tiasa ku ditangtukeun sacara jelas ku dinamika positif tina glikemis basal atanapi postprandial. TZD, saeutik demi saeutik ngirangan résistansi insulin, henteu gaduh épék hypoglycemic gancang sapertos, anu gampang ngirangan kalayan kontrol diri bumi. Hal ieu, pasien anu nampi pioglitazone hususna kedah ngadalikeun HbA1c sahenteuna sakali unggal tilu bulan. Ku henteuna prestasi tina target nilai glikét (HbA1c