NovoMix® 30 FlexPen® Insulin ngabagi dua tahap

Bahan aktif: 1 ml suspénsi pikeun suntikan ngandung 100 IU / ml insulin aspart (rDNA) (30% larut insulin aspart sareng 70% insulin aspart diuarstéralisasi sareng protamin)

1 suntikan jarum ngandung 3 ml, anu sami sareng 300 unit

1 unit (OD) nyaéta 6 nmol atanapi 0,035 mg tina aspart insulin anhidrat anu pantes,

Para hadirin: gliserin, fenol, metacresol, séng klorida, natrium klorida, natrium fosfat, dihydrate, protamin sulfat, natrium hidroksida, asam cair hidroklorat, cai pikeun suntikan.

Pasipatan Farmakologis

NovoMix ® 30 FlexPen ® nyaéta gantung dua fase dina aspart insulin larut (analogina insulin pondok-kakurangan) sareng aspart insulin anu di crystallized kalayan protamine (analog-meta insulin analog). Penundaan kasebut ngandung aspart insulin tina aksi pondok sareng durasi rata-rata aksi dina nisbah 30/70. Kalayan perkenalan dosis molar anu sami, aspart insulin mangrupikeun equipotential ka insulin manusa.

Pangaruh turunna gula tina insulin nyaéta pikeun ngamajukeun tingkat glukosa ku jaringan sanggeus ngariung insulin ka reséptor sél otot sareng gajih, ogé penghambatan pelepasan glukosa tina ati.

NovoMix ® 30 FlexPen ® mimiti polah 10-20 menit saatos administrasi narkoba. Pangaruh maksimum ngamekarkeun 1-4 jam saatos administrasi. Durasi tindakan nepi ka 24 jam.

Dina studi klinis anu bertahan 3 bulan sareng ngabandingkeun administrasi NovoMix ®30 FlexPen ® sareng insulin manusa biphasic 30 sateuacan sarapan sareng makan malam di pasien kalayan diabetes tipe I sareng jinis II, éta ditingalikeun yén ku bubuka NovoMix ® 30 FlexPen ® glukosa getih saatos tuangeun tuangeun (sasarap sareng tuangeun makan), langkung handap dibandingkeun administrasi insulin manusa biphasic 30.

Nalika ngalakukeun analisa meta-, anu kalebet 9 uji klinis di pasien anu ngagaduhan diabetes tipe I sareng diabetes II, maka dicatet yén, dibandingkeun jeung insulin manusa biphasic 30, pamakean NovoMix ®30 sateuacan sasarap sareng tuangeun wengi ngabalukarkeun kontrol glukosa getih pasca getih anu langkung saé (nurutkeun kanaékan rata-rata glukosa getih saatos sasarap, tuang siang sareng tuangeun).

Sanaos kanyataan yén glukosa puasa langkung tinggi dina pasien anu nampi pangobatan NovoMix ®30, tingkat hémoglobin glikosil, mangrupikeun indikasi jumlah kontrol glikemik, sami.

Dina studi klinis, pasien kalayan diabetes tipe II (341 jalma), anu dibagi janten grup dumasar kana prinsip acak, nampi ukur NovoMix ® 30 atanapi NovoMix ® 30 digabungkeun sareng metformin atanapi metformin sareng sulfonylureas. Saatos 16 minggu perawatan, konsentrasi HbA 1c dina pasien anu nampi NovoMix ® 30 sareng metformin atanapi metformin sareng sulfonylurea sami. Dina ulikan ieu, dina 57% pasien, konsentrasi HbA 1c langkung luhur ti 9%. Di pasién ieu, nalika ngubaran NovoMix ® 30 sareng metformin, panurunan dina tingkat HbA 1c langkung penting tibatan kombinasi metformin sareng sulfonylurea.

Dina studi pasien diabetes tipe II, anu kontrol glikemik ngan ukur narkoba hypoglycemic oral henteu efektif, aranjeunna dirawat ku administrasi dua kali sadinten NovoMix 30 (117 pasien) atanapi administrasi sakali-dinten insulin glargine (116 pasien). Saatos 28 minggu perawatan, NovoMix â 30 dibarengan ku seleksi dosis, tingkat HbA 1C turun ku tingkat 2.8% (nilai rata-rata HbA 1C nalika dilebetkeun kana pangajaran = 9,7%). Salila parawatan sareng NovoMix â 30, 66% pasien ngahontal tingkat HbA 1C di handap 7%, sareng 42% ngahontal pasien di handapeun 6,5%, sedengkeun puasa konsentrasi glukosa plasma turun ku 7 mmol / L (tina 14.0 mmol / l sateuacan perawatan dugi ka 7,1 mmol / l).

Nalika ngalakukeun analisa meta dina pasien kalayan diabetes tipe II, éta dicatet yén sareng NovoMix® 30 résiko ngembangkeun hypoglycemia wengi sareng hipoglisemia parah dikirangan dibandingkeun sareng insulin manusa biphasic 30. Dina waktos anu sami, résiko épisode hypoglycemia dina siang na. penderita luhur nampi NovoMix ® 30.

Barudak sareng rumaja. Panalungtikan 16-minggu dilakukeun dina penderita 167 yuswa 10-18 taun dibandingkeun efektip ngajaga kontrol glikemik postprandial ku pangurus NovoMix 30 kalayan tuangeun ngagunakeun insinyur insan / biphasic insan manusa 30 sareng tuangeun sareng insulin NPH sateuacan sare. Sapanjang periode diajar dina dua kelompok, konsentrasi HbA 1C tetep dina tingkat anu kalebet dina pangajaran, kalayan henteu aya bédana dina kajadian hipoglisemia antara NovoMix 30 sareng insulin manusa biphasic 30.

Dina pangajaran cross-sectional dua kali (12 minggu pikeun tiap kursus) dilakukeun dina sakelompok budak anu rada leutik (54 jelema). Dina umur 6-12 taun, paningkatan jumlah épisode hypoglycemia sareng konsentrasi glukosa sacara statistik sacara signifikan kirang nalika dirawat ku NovoMix â 30 dibandingkeun sareng insulin manusa béktik 30. tingkat HbA 1C dina tungtung kursus pengobatan nyata langkung handap dina grup anu nampi insulin manusa 30 ti batan grup anu nampi NovoMix â 30.

Ti manula. Farmakodinamika NovoMix â 30 henteu acan tiasa diajar di pasien manula. Tapi, studi kawin silang dua buta sacara acak dilakukeun anu ngabandingkeun pharmacokinetics sareng farmakodinamika insulin aspart sareng larut insulin manusa dina 19 pasien kalayan diabetes mellitus tipe II yuswa 65-83 taun (hartos umur 70 taun). Bedana relatif di farmakodinamika (GIR max, AUC GIR, 0-120 mnt) saatos pangolahan insulin aspart atanapi insulin manusa dina pasien ieu sami sareng individu anu sehat atanapi penderita kalayan diabetes ngora.

Dina aspart insulin, démol asam amino aya dina posisi 28 tina rantay B hiji molekul insulin diganti ku asam aspartat, ngirangan formasi héksamér, sakumaha anu dicatet dina persiapan insulin manusa. Dina fase larut NovoMix 30, saimbang aspart insulin nyaéta 30% tina sadaya insulin, éta diserep kana getih tina jaringan subkutaneus langkung gancang ti anu leyur tina insulin manusa biphasic. Sésana 70% aya dina bentuk kristal protart-insulin aspart, panyerepan langkung panjang sami sareng NPH insulin. Konsentrasi maksimum insulin dina sérum getih saatos pangenalan NovoMix 30 50% langkung luhur, sareng waktosna ngahontalna nyaéta satengah tina insinyur manusa bétaas 30. Dina sukarelawan séhat, sanggeus administrasi subkutan of NovoMix 30 dina laju 0.20 U / kg beurat awak, konsentrasi maksimal aspart insulin sérum kahontal saatos 60 menit, éta 140 ± 32 pmol / L. Satengah-umur NovoMix ® 30 (t½), anu ngagambarkeun tingkat serapan tina fraksi protamin, kirang langkung 8-9 jam. Tingkat insulin sérum balik ka garis dasar 15-18 jam saatos administrasi subkutan. Dina penderita diabetes tipis 2, konsentrasi maksimal dugi ka 95 menit saatos administrasi sareng tetep di luhur dasarna sahenteuna 14 jam.

Ti manula. Farmakokinetik NovoMix â 30 henteu acan acan diajar di pasien manula. Nanging, bédana relatif nilai-nilai pharmacokinetics saatos administrasi insulin aspart atanapi insulin manusa dina penderita diabetes diabetes tipe II (65-83 taun, umur rata-rata 70 taun) sami sareng individu anu séhat atanapi pasien kalayan diabetes ngora. Dina pasien manula sareng anu pikun, laju nyerep turun, sakumaha dibuktikeun ku waktos anu langkung panjang dugi ka konsentrasi maksim insulin dina getih t max (82 mnt kalayan kisaran antar tina 60-120 mnt). Ajén C max sami sareng pasien kalayan diabetes jinis 2 umur anu langkung ngora sareng rada langkung handap tibatan pasien kalayan diabetes tipe 1.

Fungsi ginjal sareng fungsi hépatik.

Farmakokinetik NovoMix ® 30 henteu acan ditaliti dina pasien anu ngagaduhan fungsi ginjal atanapi ginjel.

Barudak sareng rumaja. The pharmacokinetics of NovoMix â 30 henteu acan diajar di murangkalih sareng nonoman. Nanging, dina murangkalih (6-12 taun) sareng rumaja (13-17 taun) kalayan diabetes jinis 1, farmakokinetik sareng apotekodinamika insulin aspart larut ditaliti. Hal éta gancang kaserep dina pasien ti dua golongan, sedengkeun nilai maksimal sami sami dina sawawa. Samentara éta, nilai C max dina kelompok umur anu béda-béda bénten, anu nunjukkeun pentingna pamilihan individu tina dosis aspart insulin.

Data Kasalamanan Primitif.

Data preclinical anu didasarkeun dumasar kana kajian tradisional ngeunaan apotékologi kaamanan, karacunan anu ngulang dosis ulang ubar, genotoxicity sareng karacunan réproduktif, henteu ngungkabkeun résiko pikeun manusa.

Dina uji in vitro, kalebet ngariung sareng reséptor insulin sareng IGF-1 sareng épéktina pikeun pertumbuhan sél, aspart insulin kalakuan sapertos insulin manusa. Panaliti ogé nunjukkeun yén dissociation ngariung ka reséptor insulin pikeun aspart insulin sami sareng insulin manusa.

Wangun dosis

Gantung pikeun administrasi subkutan, 100 PIECES / ml

Gantung tina 1 ml ngandung

zat aktip - insulin aspart 100 U (3,5 mg) (30% larut aspart insulin sareng 70% aspart insinyur kristal sareng protamin),

excipients: séng, gliserol, fenol, metacresol, natrium hidrogen fosfat dihydrate, natrium klorida, protamin sulfat, asam hidroklorat, natrium hidroksida, cai pikeun suntikan.

Gantung anu homogen bodas, salami neundeun, ditata janten supernatant anu transparan, teu warnaan atanapi ampir teu warnaan sareng bérés bodas. Nalika nyampur eusi pulpén, gantung homogen kedah ngabentuk.

Dosis sareng administrasi

NovoMix® 30 FlexPen® dirancang hungkul pikeun administrasi subkutan. NovoMix® 30 FlexPen® kedah henteu dikaluarkeun sacara intravena, kusabab ieu tiasa ngakibatkeun hypoglycemia parna. Administrasi intramuskular ti NovoMix® 30 FlexPen® ogé kudu dihindari. Ulah nganggo NovoMix® 30 FlexPen® pikeun infus insulin subkutan (PPII) dina pompa insulin.

Dosis ubar ditangtukeun ku dokter masing-masing dina unggal kasus, dumasar kana tingkat glukosa dina getih.

Pasien anu kaserang tina diabetes tipe 2, NovoMix® 30 FlexPen® tiasa resep kalebet monoterapi sareng digabungkeun sareng obat hipoglisemik lisan dina kasus dimana tingkat glukosa getih henteu cekap diatur ku ubar hypoglycemic lisan waé.

Pikeun pasien anu ngagaduhan diabetes jinis 2, dosis awal anu disarankeun ti NovoMix® 30 FlexPen® aya 6 unit isuk-isuk sareng 6 unit magrib (kalayan sarapan sareng tuangeun, masing-masing). Éta ogé diidinan nyandak 12 unit NovoMix® 30 FlexPen® sakali dina magrib. Dina kasus anu terakhir, kumaha oge, saatos nyandak 30 unit ubar, disarankeun pikeun ngalih ka NovoMix® 30 FlexPen® dua kali sadinten, ngabagi dosis anu janten bagian anu sami (sareng sasarap sareng dinner, masing-masing). Transisi aman pikeun nyandak NovoMix® 30 FlexPen® tilu kali sapoé dimungkinkeun ku ngabagi dosis isuk kana dua bagian anu sami sareng nyandak dua bagian ieu dina isuk sareng siang.

Dina pasien anu résistansi insulin (contona, kusabab obesitas), kabutuhan sapopoé pikeun insulin bakal ningkat, sareng di pasién anu sékrési endogen anu résidu, éta bakal ngirangan.

Tabel di handap ieu disarankeun pikeun panyesuaian dosis:

Glukosa getih sateuacan tuang

Larasdosis NovoMix® 30

NovoMix® 30 FlexPen® kudu dikaluarkeun langsung sateuacan tuang. Upami diperyogikeun, NovoMix® 30 FlexPen® tiasa dikaluarkeun saatos saatos mimiti tuang.

Suhu insulin dikaluarkeun kedah dina suhu kamar.

NovoMix® 30 FlexPen® kedah dikaluarkeun dina subkutaneus dina pingping atanapi témbok beuteung anterior. Upami hoyong, ubar tiasa dikaluarkeun dina taktak atanapi imbit.

Perlu pikeun ngarobah situs suntikan dina daérah anatomi pikeun nyegah ngembangkeun lipodystrophy.

Sapertos ku persiapan insulin sanésna, durasi tindakan NovoMix® 30 FlexPen® gumantung kana dosis, tempat administrasi, inténsitas aliran getih, suhu sareng tingkat kagiatan fisik. Gumantungna nyerep tina NovoMix® 30 FlexPen® dina situs suntikan henteu acan ditaliti.

Pelarasan dosis ogé dibutuhkeun upami penderita ngagaduhan panyakit akurat, ginjal, fungsi adrénal gangguan, kelenjar hipofisis atanapi kelenjar tiroid.

Kabutuhan pikeun pangaluyuan dosis ogé bakal timbul nalika ngarobih kagiatan fisik atanapi diet biasa pasién. Penyesuaian dosis bisa diperyogikeun nalika mindahkeun pasien tina hiji jinis insulin ka anu sanés.

Pasien sepuh sareng pasien

NovoMix® 30 FlexPen® tiasa dianggo dina penderita manula, kumaha oge, pangalaman ku panggunaan digabungkeun sareng obat hypoglycemic lisan dina pasien anu langkung lami ti 75 taun dugi.

Dina penderita kakurangan ginjal atanapi hépatik, kabutuhan insulin tiasa ngirangan.

Dina pasien manula, perlu pikeun ngawas tingkat glukosa getih sareng saluyukeun dosis aspart insulin dumasar kana data individu.

Barudak sareng rumaja

NovoMix® 30 FlexPen® tiasa dianggo pikeun ngubaran murangkalih sareng rumaja dina umur 10 taun dina kasus dimana panggunaan insulin anu dicampur resep. Data klinis terbatas sayogi pikeun murangkalih umur 6 dugi 9 taun.

Awas pikeun dianggo:

NovoMix® 30 FlexPen® sareng jarum kanggo dianggo pribadi wungkul. Henteu ngeusian deui kartrium pena.

NovoMix® 30 FlexPen® teu tiasa dianggo upami saatos nyampur éta henteu janten seragam bodas sareng mendung.

Perlu dicampur gencatan suspénsi NovoMix® 30 FlexPen® sateuacan dianggo. Entong nganggo NovoMix® 30 FlexPen® upami parantos beku. Buang jarum saatos unggal suntikan.

Pangaruh samping

Réaksi ngarugikeun anu ditingali dina pasien anu nganggo NovoMix® 30 FlexPen® kalolobaanana gumantung dosis sareng balukar tina pangaruh farmakologi insulin.

Ieu mangrupikeun nilai frekuensi réaksi ngarugikeun anu diidéntifikasi nalika uji klinis, anu dianggap pakait sareng pamakean NovoMix® 30 FlexPen®. Frékuénsi ieu ditetepkeun saperti kieu: sering pisan (≥ 1/10), sering (≥ 1/100 ka

Ngaluarkeun bentuk, bungkusan sareng komposisi

Gantung kanggo s / c administrasi warna bodas, homogen (tanpa lumps, flakes tiasa muncul dina conto), nalika dipisahkeun, delaminates, ngabentuk nyéépkeun bodas sareng supernatant warnaan atanapi teu warnaan, sareng aduk hipu tina endapanana, gantung seragam kedah dibentuk.

Ngagawekeun: gliserol - 16 mg, fenol - 1,5 mg, metacresol - 1,72 mg, séng klorida - 19,6 μg, natrium klorida - 0,877 mg, natrium hidrogen fosfat dihydrate - 1,25 mg, protamin sulfat

0.33 mg natrium hidroksida

2.2 mg, asam hidroklorat

1,7 mg, cai d / i - dugi ka 1 ml.

3 ml (300 PIECES) - cartridges (5) - lepuh (1) - bungkus kardus.

Tumindak farmakologis

Mangrupikeun gantung dua fase anu diwangun campuran analogi insulin: larut aspart insulin (30% analog insulin pendek-akting) sareng kristal insulin tina aspart protamin (70% analog insulin-lakonan analog).

Panurunan glukosa getih lumangsung kusabab paningkatan dina angkutan intrélularna nalika ngariung insulin aspart biphasic sareng reséptor insulin otot sareng jaringan adipose sareng penyambungan sakaligus produksi glukosa ku ati.

Pangaruh samping

Dina bagian sistem imun: jarang - urticaria, ruam kulit, ruam dina kulit, jarang pisan - réaksi anaphylactic.

Tina sisi métabolisme sareng gizi: sering pisan - hypoglycemia.

Tina sistem saraf: jarang - neuropathy periferal (nyeri nyeri neuropathy akut).

Tina sisi organ visi: jarang - kasalahan réfraktif, retinopathy diabetes.

Tina jaringan sareng kulit subkutaneus: jarang - lipodystrophy.

Réaksi umum: jarang - edema.

Kakandungan sareng laktasi

Pangalaman klinis sareng kakandungan terbatas.

Salami periode awal panginten kakandungan sareng sapanjang jamanna, perlu taliti kalayan ati-ati waé pasien kalayan diabetes mellitus sareng monitor konsentrasi glukosa dina getih. Kabutuhan pikeun insulin, sakumaha aturan, panurunan dina trimester mimiti sareng laun bertahap dina trimesters kadua sareng katilu kakandungan. Teu lami saatos lahir, kabutuhan insulin gancang balik deui ka tingkat anu sateuacan kakandungan.

Salila nyusoni, éta tiasa dianggo tanpa larangan. Administrasi insulin ka ibu anu ngarawat henteu ngancem orok éta. Tapi, panyesuaian dosis panginten peryogi.

Anggo barudak

Henteu disarankeun pikeun murangkalih umur 6 taun, salaku percobaan klinis teu acan dilakukeun.

Éta tiasa dianggo pikeun ngubaran murangkalih sareng rumaja dina umur 10 taun dina kasus dimana panggunaan insulin campuran anu dipikaresep. Data klinis terbatas sayogi kanggo murangkalih anu umur 6-9 taun.

Paréntah husus

Sateuacan perjalanan anu panjang ngalibetkeun parobahan zona waktos, pasien kedah konsultasi sareng dokterna, sakumaha ngarobih zona waktos hartosna pasien kedah tuang sareng ngurus insulin dina waktos anu sanés.

Dosis anu teu mencukupi ubar atanapi henteuna pengobatan, khususna sareng diabetes mellitus jinis 1, tiasa nyababkeun ngembangkeun hiperlisemia atanapi ketoacidosis diabetes. Sakumaha aturan, gejala anu munggaran hipotésisemia muncul saeutik demi saeutik, saloba sababaraha jam atanapi dinten. Gejala hiperglikemia aya rasa haus, paningkatan jumlah cikiih dileupaskeun, seueul, utah, anteng, redness sareng kagaringan kulit, sungut garing, leungitna napsu, sareng penampilan bau tina asetét dina hawa ambekan. Tanpa perlakuan anu leres, hyperglycemia di penderita diabetes diabetes tipe 1 tiasa ngakibatkeun ketoacidosis diabetes, kaayaan anu parah fatal.

Ngangkrut tuangeun atanapi kagiatan fisik anu henteu terencanaan tiasa ngakibatkeun hypoglycemia. Hipoglisemia ogé tiasa ngembang upami dosis insulin teuing tinggi hubunganana sareng kabutuhan pasien.

Saatos ngimbangan métabolisme karbohidrat, contona, kalayan terapi insulin anu langkung parek, pasien meureun
gejala tipikal prékursor parobahan hypoglycemia, anu pasien kedah disahkeun. Tanda peringatan anu biasa tiasa ngaleungitkeun diabetes anu panjang.

Kasakit kompatibel, utamina tepa sareng dibarengan demam, biasana nambihan kabutuhan awak pikeun insulin. Pelarasan dosis ogé dibutuhkeun upami penderita ngagaduhan panyakit akurat, ginjal, fungsi adrénal gangguan, kelenjar hipofisis atanapi kelenjar tiroid.

Nalika ngirimkeun pasien ka jinis insulin anu sanés, gejala awal prékursor hypoglycemia tiasa robih atanapi kirang dibédakeun dibandingkeun jalma anu nganggo jinis insulin saméméhna.

Mindahkeun pasien kana jinis insulin anyar atanapi persiapan insulin tina produsén sanésna kedah dilakukeun dina pangawasan médis anu ketat. Upami anjeun ngarobih konsentrasi, jinis, produsén sareng jinis (insina manusa, hiji analog tina insulin insan) tina persiapan insulin sareng / atanapi metode produksi, perobahan dosis mungkin diperyogikeun.

Kasus ngembangkeun gagal jantung kronis parantos dilaporkeun dina pengobatan pasien sareng thiazolidinediones dina kombinasi kalayan persiapan insulin, khususna upami pasien sapertos ngagaduhan faktor résiko pikeun ngembangkeun gagal jantung kronis. Kanyataan ieu kedah dipertimbangkeun nalika resep terapi kombinasi sareng thiazolidinediones sareng persiapan insulin ka pasien. Nalika resep terapi gabungan sapertos kitu, perlu pikeun ngalakonan pamariksaan médis pasien pikeun ngaidentipikasi tanda sareng gejala gagal jantung kronis, gain beurat sareng ayana edema. Upami gejala gagalna jantung parah dina pasien, pangobatan sareng thiazolidinediones kedah dileungitkeun.

Dampak dina kamampuan nyetir kendaraan sareng mékanisme

Kamampuhan pasien pikeun konséntrasi sareng laju réaksi tiasa kaganggu nalika hypoglycemia, anu tiasa bahaya dina kaayaan dimana kamampuan ieu hususna diperyogikeun (sapertos nyetir kandaraan atanapi damel sareng mesin sareng mékanisme).

Pasien kedah disarankan pikeun nyandak ukuran pikeun nyegah ngembangkeun hipoglisemia nalika nyetir. Ieu hususna penting pikeun pasien anu henteu atanapi henteu ngirangan gejala cikal di ngembangkeun hypoglycemia atanapi kakurangan tina sering hipoglisemia. Dina kasus ieu, kasuksésan nyetir sareng ngajalankeun pagawéan sapertos anu kudu dianggap.

Interaksi narkoba

Aya sajumlah obat anu mangaruhan kabutuhan insulin. pangaruh Hypoglycemic insulin ningkatkeun ubar lisan hypoglycemic, Mao sambetan, sambetan Ace, sambetan anhydrase karbonat teu selektif béta-blocker, bromocriptine, sulfonamides, stéroid anabolik, tetracyclines, clofibrate, ketoconazole, mebendazole, pyridoxine, theophylline, cyclophosphamide, fenfluramine, salicylates ubar litium .

Pangaruh hipoglisemik lisan diturunkeun ku kontrasepsi oral, glukokortikosteroid, hormon tiroid, diuretik thiazide, heparin, antidepresan tricyclic, simpathomimetics, somatropin, danazole, clonidine, blockers saluran kalsium laun, diazoxide, morfin.

Pemblokiran béta tiasa masker gejala hypoglycemia.

Octreotide / lanreotide duanana tiasa ningkatkeun sareng ngirangan kabutuhan awak pikeun insulin.

Alkohol bisa ningkatkeun atanapi ngurangan pangaruh hypoglycemic of insulin.